San Francisco es el escenario para el romance en este film romántico de bajo presupuesto. Aunque los veinteañeros afroamericanos Jo (Tracey Heggins) y Miqueas (Wyatt Cenac) despiertan juntos, no tienen idea de lo que los llevó a ese punto. Medicine for Melancholy sigue a la pareja en su viaje a través de la ciudad de California, explorando las calles, así como la posibilidad de una relación más profunda entre ellos.